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案例分析:早识别早治疗,保卫5-HT综合征患者

文章来源:南昌二七医院     阅读量: 次     门诊时间:08:00—17:30

  患者S,男,55岁,未经预约来到你的门诊,以治疗抑郁症、失眠及偏头痛。患者同时罹患烟草使用障碍及高血压。

  数天前,患者因抑郁症状迁延不愈就诊,舍曲林由100mg/d加量至200mg/d;当前治疗药物包括舍曲林200mg/d、曲唑酮100mg/d、赖诺普利10mg/d,以及舒马普坦100mg按需使用治疗偏头痛。患者诉上周曾出现数次偏头痛发作,使用过四五次舒马普坦;并且,如果实在睡不着,他会偶尔加倍使用曲唑酮。

  今天,患者就诊时存在低热、腹泻、内在不安及心动过速,这些表现出现在他上次就诊后不久。体格检查可查及缓慢、持续性的侧向眼运,血压175/85mmHg,心率110bpm,体温39℃。基于上述表现,治疗团队决定将患者转诊至紧急照护(urgent care)部门,接受更密切的监测。

  概述

  5-HT是色氨酸的代谢产物。作为重要的神经递质,5-HT不仅分布于中枢神经系统,也分布于外周。5-HT合成后被分泌至突触间隙,与5-HT受体结合;此后被突触前神经元再摄取,经由单胺氧化酶(MAOI)代谢后经尿排除。一旦5-HT对突触后5-HT受体(主要是5-HT2A及5-HT1A受体)形成过度刺激,5-HT综合征即可能发生。

  5-HT综合征的经典表现为精神状态改变、自主神经功能亢进、神经肌肉异常三联征。需要指出的是,临床中5-HT综合征患者的表现很可能没那么典型,变异程度很高;既可以很轻微,也可能危及生命。因此,即便患者尚不完全满足诊断标准,也应加以警惕,因为这一临床状况的进展可能很快。

  5-HT综合征的发病率及患病率数据并不明确,但很可能存在漏报,因为轻症患者的临床表现缺乏特异性,可能被忽视。临床医生对药物相互作用,以及5-HT综合征的体征、症状、鉴别诊断了解不足,也可能导致诊断不足或误诊。

  相关药物及机制

  5-HT综合征常常是两种或两种以上5-HT能药物相互作用的结果,包括误用或过量使用5-HT能药物,开始使用一种新的5-HT能药物,或现有5-HT能药物的正常加量。

  表1 部分5-HT能药物及其诱发5-HT综合征的机制(Zick JE, et al. 2019)

  总体而言,与5-HT综合征相关的药物作用机制包括抑制5-HT再摄取、抑制5-HT代谢、增加5-HT合成及激动5-HT受体等。然而,5-HT能活性增加到何种程度即可诱发5-HT综合征,目前仍不十分明确。

  警惕非特异性表现

  5-HT综合征的很多症状无特异性,不同患者的病情严重程度差异也很大。一般而言,5-HT综合征常发生于摄入5-HT能药物后的6-8小时内,临床上必须快速行动,识别症状及开展鉴别诊断——即便最开始症状看似不重,5-HT综合征也可能快速进展,甚至在所有人都未准备好的情况下迅速危及生命。

  表1 5-HT综合征的常见症状及并发症(Zick JE, et al. 2019)

  具体到临床表现:

  ▲ 自主神经功能亢进:轻度患者可表现为低热或完全不发热,而中重度患者则可能发生高热,极端情况下体温可超过41℃。无论5-HT综合征严重度如何,患者都可能出现大汗及心动过速。自主神经功能异常的其他表现包括高血压、呼吸急促、恶心、呕吐、腹泻、肠鸣音亢进等。

  ▲ 骨骼肌肉异常:反射亢进及肌阵挛均为常见表现。病情进展至危及生命时,肌阵挛可能从诱发下出现发展为自发出现,也常可查及缓慢、持续性的侧向眼动。其他神经肌肉症状包括震颤、静坐不能及肌强直等。

  ▲ 精神状态改变:轻度患者可表现为不安及焦虑,中度患者可存在警觉性升高及激越,重度患者可发展为谵妄或昏迷。

  值得注意的是,随着5-HT综合征严重度的升高,患者出现其他生理并发症的风险也显著升高。例如,患者可发生横纹肌溶解,而反射亢进、肌阵挛、肌张力升高及肌强直也可能继发肌红蛋白尿。肌肉破坏可进展为其他并发症,包括肾衰竭。少数患者可能出现癫痫发作或死亡。

  诊断

  诊断5-HT综合征的第一步,在于全面回顾患者的用药史,尤其是近期是否暴露于5-HT能药物。除处方药之外,询问非处方药、草药制品及非法物质的摄入情况也很重要,如表1。此外,近期的治疗中是否调整过5-HT能药物,以及症状与使用5-HT能药物的时间关系,也应加以澄清。

  回顾用药史后,则开展全面的体格及神经系统检查,旨在确定当前症状及其严重程度。目前尚无针对5-HT综合征的特异性实验室检查;有些实验室有能力监测血5-HT水平,但针对5-HT综合征不推荐此手段,因为该指标与症状严重度无显著相关性。

  推荐使用Hunter 5-HT中毒标准作为诊断性工具。过去,Sternbach 5-HT中毒诊断标准曾用于诊断,但Hunter标准的敏感性(96% vs 75%)及特异性(97% vs 84%)均优于Sternbach标准。

  具体而言,Hunter标准要求患者在过去5周内使用过5-HT能药物,并存在以下至少一种情况:

  ▲ 自发性肌阵挛

  ▲ 诱导下出现肌阵挛 + 激越/大汗

  ▲ 眼阵挛 + 激越/大汗

  ▲ 震颤 + 反射亢进

  ▲ 肌强直 + 体温>38°C + 眼阵挛/诱导下出现肌阵挛

  除了使用恰当的诊断工具外,除外其他药物所致综合征,如抗胆碱能毒性综合征、恶性综合征、恶性高热等也很重要——自主神经功能不稳,包括高血压、心动过速、呼吸急促、高热等可出现于上述全部综合征。因此,医生必须同时监测特异性相对更强的症状,以明确诊断。

  停药及支持性治疗总体原则

  目前尚无官方发布的5-HT综合征指南。无论临床表现是否严重,患者使用的所有5-HT能药物均必须立即停用,并启动支持性治疗:建议静脉补液水化及降温;可考虑采用外部降温措施;使用恰当的药物维持生命体征稳定。

  无论是轻、中还是重度5-HT综合征,苯二氮䓬均被视为改善患者激越的主力药物。对于生命受到威胁(表现为体温>41℃)的患者,镇静、诱导肌松及插管对于维持呼吸循环稳定是必需的。鉴于治疗高热需要改善反射亢进,推荐诱导肌松;相比于去极化肌松药,非去极化肌松药(如维库溴铵)诱发横纹肌溶解的风险较低,此时应作为优选。

  作为一种组胺H1受体拮抗剂及5-HT2A受体拮抗剂,赛庚啶被推荐用于超说明书治疗5-HT综合征。此时该药的用法为:首先给予单剂12mg,随后每2小时追加2mg直至症状改善;病情稳定后,推荐每6小时给予8mg维持治疗;全天总剂量不应超过最高推荐剂量0.5mg/kg/d。该药最常见的不良反应为镇静及抗胆碱能副作用。

  慎用或不建议使用的治疗

  ▲ 抗精神病药(如奥氮平)因具有5-HT2A受体拮抗效应,曾被视为5-HT综合征的治疗选择,但支持这一用法的证据有限。无论如何,此时抗精神病药应慎用:面前的「5-HT综合征患者」实际上可能是恶性综合征患者,一旦使用抗精神病药无异于火上浇油。

  ▲ 不建议使用常规退热药物:患者的体温升高继发于肌肉活动亢进,而非下丘脑体温调定点功能异常。

  ▲ 不建议使用躯体约束:此举可能进一步加重高热,以及升高横纹肌溶解的风险。

  治疗时长

  针对5-HT综合征的治疗时长受相关5-HT能药物药代动力学特征的影响。5-HT综合征缓解后,若计划重新使用「肇事」药物,则需谨慎评估;除保证足够长的洗脱期之外,剂量也建议酌情下调。

  预防

  ▲ 5-HT综合征最容易发生于存在多种共病、进而「有机会」联用多种5-HT能药物的患者中。无论医生还是患者均需要接受相关教育,了解5-HT综合征并非一个早已远去的术语,且应熟悉其体征和症状,以促进早期识别。

  ▲ 医生应对处方进行优化,尽可能避免多种5-HT能药物出现在同一张处方中;更换5-HT能药物时也应留出余地,包括确保足够长的洗脱期。

  ▲ 一些「有主意」的患者可能在服药上自作主张(如本例患者),医生应鼓励其遵医嘱服药。

  ▲ 一些辅助工具有助于检测潜在的药物相互作用。

  ▲ 对于高危患者,使用赛庚啶预防5-HT综合征可能有帮助,但目前尚无相关研究证据。

  病例后续

  进一步评估后发现,患者S先生存在肌强直及眼阵挛,体温>38℃。结合患者的用药史,包括舍曲林加量及联用曲唑酮和舒马普坦,患者满足Hunter标准,其症状很可能与5-HT能活动亢进有关。

  患者被收入院以开展进一步监测,舍曲林、曲唑酮及舒马普坦全部停用。给予静脉补液支持及赛庚啶治疗,后者用法用量如上文所述。第4天,患者腹泻及内在不安缓解,生命体征恢复正常,顺利出院。

  治疗团队对患者的治疗方案进行了讨论,旨在避免联用多种5-HT能药物:

  ▲ 停用舍曲林,换为安非他酮缓释剂型150mg/d;

  ▲ 保留舒马普坦100mg/d按需使用,以对抗偏头痛急性发作;

  ▲ 停用曲唑酮,换为褪黑素3mg/d。

  针对患者偶尔自行加量的情况,医疗团队开展了宣教,旨在提高其对治疗方案的依从性;嘱其2周后复诊,以评估新方案的安全性及疗效。

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